Cistična fibroza - Simptomi, dijagnoza, liječenje i komplikacije

Cistična fibroza je rijetka genetska bolest koja se javlja u oko 1 na 3000 osoba. Bolest zahvaća mnoge organe, no najveći se problemi stvaraju u dišnom i probavnom sustavu. 

Cistična fibroza je neizlječiva, kronična bolest progresivnog tijeka te utječe na kvalitetu života bolesnika, a nažalost, skraćuje i životni vijek. U prošlosti su osobe oboljele od cistične fibroze umirale u dječjoj dobi, no danas, uz probir (screening), rano dijagnosticiranje i adekvatno liječenje bolesnici mogu imati bolju kvalitetu života i mogu doživjeti i treću životnu dob. 

Uzrok i nasljeđivanje cistične fibroze

Cistična fibroza je genetska bolest koja se nasljeđuje od roditelja koji nose jednu kopiju mutiranog CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator protein) gena na kromosomu 7 (roditelji nemaju razvijenu bolest i ne moraju znati da su nosioci mutiranog gena). 

Ako dijete oba roditelja dobije mutirani gen, ono će u svom genomu imati 2 kopije mutiranog gena te će se kod tog djeteta razviti bolest — cistična fibroza.

Kada je CFTR gen normalan, zadužen je za stvaranje proteina koji služi kao kanal kroz staničnu membranu za prijenos klora i drugih iona te omogućuje stvaranje normalne, vodenaste sluzi i normalan transport iona. 

CFTR se nalazi u svim stanicama s jezgrom, a najviše je izražen na stanicama u sluznici dišnog i probavnog sustava, u gušterači, reproduktivnim organima i znojnicama pa su ti sustavi najviše zahvaćeni bolešću. 

Kod osoba koje boluju od cistične fibroze, mutirani CFTR gen uzrokuje poremećaj transporta iona kroz staničnu membranu i uzrokuje stvaranje guste i ljepljive sluzi koja opterećuje mnoge organe u tijelu i u konačnici uzrokuje zdravstvene probleme. 

Do sada je otkriveno par tisuća različitih mutacija na genu za cističnu fibrozu, no oko 300 njih može dovesti do cistične fibroze, dok za ostale mutacije nije ustanovljeno da dovode do nekih posljedica. Različite mutacije ovog gena uzrokuju različite stupnjeve „defekta“ u transportnom kanaliću te time dovode do različite težine bolesti. 

Simptomi cistične fibroze

Nemaju svi bolesnici koji boluju od cistične fibroze istu težinu bolesti, iste simptome niti tijek bolesti. 

Osim vrste mutacije, na pojavu, težinu i na tijek bolesti utječu i drugi faktori:

• zagađenje zraka
• klimatski čimbenici
• razina fizičke aktivnosti
• rana dijagnoza i 
• liječenje. 

Najviše problema se stvara u dišnom i probavnom sustavu, no bolest utječe i na rad znojnica i na reproduktivni sustav, uzrokujući neplodnost.

Simptomi respiratornog sustava 

Gusta i ljepljiva sluz, osim što sama po sebi radi mehaničke probleme jer se nakuplja i teško izbacuje iz dišnih puteva, dovodi i do učestalih upala jer se u ljepljivoj sluzi mikroorganizmi zadržavaju i uzrokuju učestale upale dišnih puteva. 

Kao posljedica učestalih upala dolazi do oštećenja plućnog tkiva te pojave cisti (proširenja ispunjena tekućinom) i fibroze (ožiljkastog tkiva na mjestu gdje su bile upale) — otuda i dolazi ime cistična fibroza. 

Najčešći simptomi su: 

• uporan kašalj, teško iskašljavanje guste sluzi
• zviždanje u prsima pri disanju
• slabije podnošenje napora, zapuhivanje
• začepljen nos, otežano disanje na nos
• česte upale sinusa
• ponavljajuće upale pluća.

Simptomi probavnog sustava

Kod cistične fibroze gusta sluz dovodi do začepljenja malih kanalića u gušterači, tako da probavni enzimi koje gušterača luči i koji trebaju dospjeti u crijevo za razgradnju hrane ne mogu proći i ostaju zarobljeni u gušterači.

S jedne strane time uzrokuju nedostatak enzima u crijevu te slabiju probavu i resorpciju hranjivih tvari (dovodi do masnih stolica, nedostatka hranjivih tvari i sporijeg rasta), a s druge strane enzimi zarobljeni u gušterači mogu uzrokovati rijetku komplikaciju — upalu gušterače. 

Kod 40% pacijenata s cističnom fibrozom dolazi do oštećenja jetre, zbog začepljenja malih kanalića u jetri i otežanog lučenja žuči iz jetre prema žučnom mjehuru, a gusta žuč dovodi do iritacije i upala te do češćeg stvaranja žučnih kamenaca. 

Ljepljiva sluz u crijevima može dovesti do otežanog pražnjenja ili začepljenja već kod novorođenčadi te nemogućnosti izbacivanja prve stolice (mekonijski ileus), a kasnije kroz život može doći do Distalnog intestinalnog opstrukcijskog sindroma (DIOS), kada nakupljanje ljepljive sluzi i fecesa stvara začepljenje u predjelu kraja tankog crijeva (ileocekum). 

Najčešći simptomi su:

• masne, smrdljive stolice (feces)
• nadutost
• učestale meke stolice
• usporen rast i usporeno napredovanje na težini 
• otežano pražnjenje crijeva
• distalni intestinalni opstrukcijski sindrom (kod djece u 7%, kod starijih u 16%)
• oštećenje jetre (masna jetra, fibroza, ciroza).

Ostali simptomi

Ostali simptomi odnose se na reproduktivni sustav, na rad znojnica i gustoću kostiju:

• znoj je slaniji nego kod zdravih osoba
• opasnost od dehidracije zbog poremećaja rada znojnica — veći rizik prisutan kod težih napora, toplijih dana i uz dodatno prisutne proljeve
• neplodnost i grčevi u trbuhu 
• ostopenija i osteoporoza — trećina oboljelih od cistične fibroze u odrasloj dobi ima slabiju mineralnu gustoću kostiju (mjeri se denzitometrijom) i skloniji su lomovima pri padu.

Cistična fibroza kod beba i djece

S obzirom na to da se u Hrvatskoj ne provodi novorođenački probir (skrining) za otkrivanje cistične fibroze, važno je prepoznati karakteristične simptome i poslati bebu/dijete na testiranje radi potvrde dijagnoze. 

Simptomi koji pobuđuju sumnju u novorođenačkoj dobi su mekonijski ileus (nemogućnost izbacivanja mekonija — prve stolice i pojava bolnosti, nadutosti trbuha novorođenčeta). 

Ne mora se mekonijski ileus uvijek pojaviti kod cistične fibroze te će sumnju na tu bolest u daljnjim mjesecima prvih godina života izazvati sljedeći simptomi: 

• usporeno napredovanje na težini
• usporen rast unatoč dobrom apetitu
• masne, obilne i smrdljive stolice
• grčevi i nadutost trbuha
• slana koža (znoj)
• učestali kašalj i 
• učestale ponavljajuće upale gornjih i donjih dišnih puteva. 

Važno je posumnjati i čim prije dijagnosticirati da se radi o cističnoj fibrozi kako bi se od najranije dobi počelo adekvatno liječenje, fizikalna terapija i posebna prehrana uz davanje enzima. 

Dijagnoza cistične fibroze

Cistična fibroza se može otkriti prenatalnim testiranjem (amniocentezom) u ranoj trudnoći (preporuka za parove koji u obitelji imaju oboljelih od cistične fibroze). Nakon rođenja u mnogim zemljama Europe i u SAD-u provodi se novorođenački skrining (iz kapljice krvi), no u Hrvatskoj se još ne provodi.

Kada se zbog postojanja karakterističnih simptoma posumnja da osoba ima cističnu fibrozu, treba se sumnja potvrditi testiranjem:

• znojni test (mjerenje koncentracije klorida u znoju) — oboljele osobe imaju visoku koncentraciju klorida u znoju
• genska analiza — u osobe se testira postojanje najčešćih mutacija za cističnu fibrozu. Ako postoji dvostruka mutacija (na oba gena), tada je potvrđena bolest, a ukoliko mutacija postoji samo na jednom genu (dobiven od jednog roditelja), tada se potvrđuje da je osoba nositelj mutacije, ali nema cističnu fibrozu.

Osobu se može poslati na testiranje i ako nema izražene simptome bolesti, a u obitelji ima oboljelih od cistične fibroze — tada je uz taj podatak dovoljno da je još jedan laboratorijski test pozitivan na cističnu fibrozu pa da se postavi dijagnoza. 

Liječenje cistične fibroze

Dijagnozu je važno postaviti što ranije te započeti adekvatno liječenje i potporu te educirati pacijenta i roditelje o mogućnostima liječenja, važnosti pravilne prehrane, unosu tekućine, fizičkoj aktivnosti, fizikalnoj terapiji i redovitim kontrolama. Ne postoji lijek koji će izliječiti ovu bolest. 

Cistična fibroza je kronična bolest, i to bolest koja napreduje, a bez liječenja uzrokuje oštećenja dišnog i probavnog sustava koja narušavaju kvalitetu života i skraćuju životni vijek bolesnika. 

Danas, uz adekvatno kronično, cjeloživotno liječenje koje treba redovito i dosljedno provoditi te uz razvijanje nove terapije modulatorima CTFR-a, oboljeli od cistične fibroze vode puno kvalitetniji život i žive puno dulje.

Prehrana kod cistične fibroze

Prehrana mora biti zdrava i raznolika, no s naglaskom na veći kalorijski unos i na veći unos masnoća nego što se normalno preporučuje. Također, treba povećati unos soli, osobito za vrućih dana ili fizičke aktivnosti. Kad se više znojimo, treba pojačati unos i soli i tekućine. Prema potrebi, mogu se dodavati medicinski visokokalorijski pripravci za nadohranu.

Fizička aktivnost kod cistične fibroze

Redovita fizička aktivnost i je dozvoljena i poželjna jer pravilno i dublje disanje omogućava bolju ventilaciju pluća, jača dišne mišiće i čini prsni koš pokretljivijim, a sve to zajedno olakšava iskašljavanje sluzi.

Fizikalna terapija čišćenja dišnih puteva kod cistične fibroze

Važno je svakodnevno provoditi tehnike čišćenja dišnih puteva fizikalnim postupcima koji potiču iskašljavanje. 

Ne treba zaustavljati ili smirivati kašalj jer kašalj je kod cistične fibroze koristan način čišćenja pluća od guste sluzi i treba ga poticati. Niže navedene su neke metode koje olakšavaju iskašljavanje:

• poticanje kašlja lupkanjem po leđima uz položajnu drenažu — (uz pomoć druge osobe) ili lupkanjem po prsnom košu (adolescenti i odrasli mogu provoditi samostalno) 
• disanje u PEP aparat — diše se u aparat koji pruža otpor pri izdisaju
• autogena drenaža — to je tehnika samopomoći za izbacivanje sluzi, a tehniku izdisaja pacijenti uče uz fizioterapeuta
• visoko-frekventni oscilirajući prsluk VEST — prsluk vibrirajući prenosi vibracije na prsni koš te time pomaže pomaknuti gustu sluz u dišnim putevima koja se zatim lakše iskašljava
• disanje u VRP1 aparat s kuglicom — kuglica u aparatu pruža otpor, pomaže u odstranjivanju sluzi, povećava ventilaciju pluća.

Terapija lijekovima za cističnu fibrozu

Od lijekova se koriste oni koji pomažu probavnom i dišnom sustavu. Najčešće se kombinira više terapija istovremeno i koriste se svakodnevno (osim antibiotika):

• bronhodilatatori — koriste se u obliku pumpica (inhalera), šire dišne puteve i olakšavaju disanje, ali i iskašljavanje sluzi; djeci se lijek daje preko babyhalera
• mukolitici — lijekovi koji razgrađuju gustu sluz te tako olakšavaju iskašljavanje, a time smanjuju i učestalost infekcija jer se pluća lakše očiste od guste sluzi i bolje se ventiliraju (npr. mukolitik Pulmozyme)
• protuupalni lijekovi (kortikosteroidi) — uzimaju se putem inhalacija ili pumpica za smirivanje upale u plućima, a za veće probleme sa sinusima daje se intranazalni kortikosteroid putem spreja za nos
• antibiotici — koriste se za liječenje infekcija pluća i/ili sinusa koje su vrlo česte kod ovih bolesnika; većina bolesnika uzima antibiotike u fazama pogoršanja, no neki pacijenti oboljeli od težeg tipa cistične fibroze moraju stalno uzimati antibiotike
• probavni enzimi — većina oboljelih od cistične fibroze treba uz obroke uzimati enzime (u obliku kapsula ili se kapsule otvore i daju djeci s malo hrane na žličici) i ti enzimi olakšavaju probavu hrane i resorpciju hranjivih tvari te se time omogućuje uredan rast i razvoj, a stolice su manje masne.

CFTR modulatori

CFTR modulatori su noviji lijekovi za liječenje cistične fibroze koji djeluju na razini CFTR produkta, odnosno na sam defektni protein (kanal za transport klora i drugih iona). 

Neki lijekovi iz ove grupe ispravljaju grešku u oblikovanju proteina (tzv. ispravljači — kao što je lumakaftor) i poboljšavaju funkciju kanala, a drugi pojačavaju otvaranje kloridnog kanala (tzv. potencijatori — kao što je ivakaftor). 

U tijeku su istraživanja i za druge tipove modulatora CFTRa. Ova skupina lijekova dosta je poboljšala kvalitetu života i produžila životni vijek oboljelima, no i dalje se moraju provoditi sve ranije navedene mjere liječenja (prehrana, fizikalna terapija).

CFTR modulatori su od 2021. odobreni za liječenje i u Hrvatskoj:

• ivakaftor — djelotvoran je samo za neke tipove mutacija, tako da pomaže samo kod 5% osoba s cističnom fibrozom
• dvojna terapija kombinacijom lumakaftor/ivakaftor — vrlo učinkovit i odobren za liječenje bolesnika koji su homozigoti mutacije F508del
• trojna terapija eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor — najnovija i najučinkovitija terapija, djelotvorna kod većine bolesnika sa cističnom fibrozom; u Hrvatskoj je odobren za liječenje bolesnika starijih od 12 godina.

Genska terapija

Istraživanja genske terapije podrazumijevaju otkrivanje gena odgovornog za pojavu cistične fibroze, a cilj je da se pronađe način da se zdravi gen ubaci u stanicu te da taj gen onda proizvodi normalan protein, odnosno funkcionalan kloridni kanal, no ta terapija još nije usavršena (mogla bi biti ključna za izlječenje ove bolesti).

Komplikacije cistične fibroze

Komplikacije mogu zahvatiti bilo koji organski sustav, no najteže komplikacije koje znatno utječu na kvalitetu života i životni vijek su komplikacije u dišnom i probavnom sustavu.

Komplikacije dišnog sustava 

• akutna pogoršanja (egzacerbacije) i kronične ponavljajuće infekcije sinusa, bronha i pluća — pogoršanja je potrebno liječiti antibioticima, a neki bolesnici ih moraju uzimati kontinuirano; opasne i teško liječive su infekcije uzrokovane bakterijama koje su rezistentne (otporne) na uobičajene antibiotike
• bronhiektazije — ponavljajuće upale dovode oštećenja i proširenja bronha
• iskašljavanje krvi (hemoptiza) — bronhiektazije mogu oštetiti krvnu žilicu pa iskašljavanjem sluzi bolesnik iskašljava i krv
• pneumotoraks — nastaje zbog oštećenja plućnog tkiva — zrak prodire u prostor između pluća i stijenke prsnog koša (pleuralni prostor) i dovodi do kolabiranja plućnog krila, a simptomi su nagla bol u prsnom košu i nedostatak zraka
• zatajenje disanja — plućno tkivo s vremenom propada, i to zbog ponavljajućih infekcija, ožiljaka, funkcija pluća slabi te u konačnici nema više dovoljno očuvanog plućnog tkiva za obavljanje izmjene plinova i dolazi do zatajenja disanja — to je najčešći uzrok smrti kod ovih bolesnika.

Komplikacije probavnog sustava

• začepljenje (opstrukcija) crijeva — nakupljanje guste sluzi može dovesti do otežanog pražnjenja crijeva, začepljenja i ileusa kod novorođenčadi (mekonijski ileus), a kasnije DIOS-a (distalni intestnalni ostruktivni sidrom)
• nedostatak enzima gušterače — zbog začepljenja kanalića gušterače, enzimi ne mogu doći do crijeva te je neadekvatna probava hrane i resorpcija hranjivih tvari — dovodi do zaostatka u rastu i u dobivanju na težini 
• dijabetes povezan sa cističnom fibrozom — javlja se kod 40-50% bolesnika sa cističnom fibrozom kada dosegnu odraslu dob jer oštećena gušterača više ne može proizvoditi dovoljno inzulina
• oštećenje jetre i pojava žučnih kamenaca — gusta žuč koja se teško odvodi iz jetre prema žučnom mjehuru oštećuje jetru, dovodi do pojave masne jetre, fibroze i ciroze jetre, a u žučnom mjehuru uzrokuje pojavu žučnih kamenaca
• akutna upala gušterače — rijetka komplikacija koja nastaje zbog nemogućnosti da se enzimi kanalićima odvode do crijeva, već ostaju u gušterači i oštećuju je (opaženo u 1,2% pacijenata s cističnom fibrozom).

Komplikacije reproduktivnog sustava

• Neplodnost — 98% muškaraca ima začepljenje u području kanalića koji odvode spermije od testisa do penisa. Kod žena problem oko začeća može predstavljati gusta vaginalna sluz koja prijeći prodor spermija do jajne stanice. U oba slučaja se može pomoći postupcima potpomognute oplodnje.

Ostale komplikacije

U ostale komplikacije spadaju sklonost dehidraciji i ostoporoza koje smo već spomenuli. Kod žena se često javlja i stres inkontinencija urina (bježanje mokraće pri kihanju, kašljanju), a javlja se zbog učestalog kašlja kod ovih bolesnika koji oslabi mišiće vrata mjehura koji bi trebali spriječiti bježanje mokraće.

Cistična fibroza je još uvijek neizlječiva genetska bolest koja zahtijeva kronično, cjeloživotno pravilno liječenje, prehranu i fizikalnu terapiju, no otkrivanjem novih lijekova kvaliteta života je puno bolja, a životni vijek se znatno produljio. U tijeku su daljnja istraživanja te vjerujemo kako će u budućnosti biti na raspolaganju i genska terapija koja će omogućiti izlječenje bolesti.